Statiner och Myoglobin: Hur Muskelsmärta och Svaghet Utvecklas till Hjärt, Lung och Njursvikt

Källa: http://people.csail.mit.edu/seneff/statins_muscle_damage_heart_failure.html

av Stephanie Seneff

[email protected]
28 Januari, 2010.

1. Introduktion

Statin droganvändning har stadigt ökat under de senaste decennierna, på grund av den utbredda tron ​​att kolesterolreduktion är ett viktigt steg för att förebygga hjärtsjukdom. Det är otroligt att statinerna är effektiva: de kan sänka serumkolesterolnivåerna från över 300 db / ml till väl inom det normala området inom några veckor. För en person som redan har normala kolesterolnivåer kan statiner driva sitt kolesterol ner till nivåer som inte ses i naturen. Statiner har också visat sig minska den relativa risken för hjärtattacker i 50-talet med så mycket som 30%, men eftersom hjärtattacker är relativt sällsynta för detta segment av befolkningen är den absoluta riskreduktionen endast i storleksordningen 2% en punkt som ofta saknas av den person som behandlas.

Alla droger har potentiella biverkningar, och med något läkemedel handlar det om att väga risk / nytta faktorer för att avgöra om läkemedlet är berättigat. Statin droger har en anmärkningsvärd uppsättning biverkningar, inklusive kognitiv och minnesvikt, minskad libido och muskelsmärta och svaghet. Drogtillverkarna hävdar att förekomsten av biverkningar är relativt sällsynt, men ofta biverkningar förefaller inte förrän efter flera månader eller till och med år till behandling. I många av dessa fall kan det inte vara uppenbart att statindrogen är orsaken till problemet. Detta är särskilt sant eftersom dessa biverkningar lätt kan hänföras till ökad ålder. I själva verket, som jag kommer att visa senare, kan statin-biverkningar tolkas som en acceleration av åldrandet.

Enligt min åsikt är droger aldrig värda risken för biverkningar. Kolesterol är ett viktigt näringsämne, utan vilket däggdjursceller inte kan överleva, och det är otänkbart att använda förmågan att syntetisera kolesterol. I en utmärkt och mycket informativ recensionartikel publicerad 2009, Wainwright et al. [43] utvecklade ett starkt argument för att statindroger, genom utarmning av kolesterol, leder till en destabilisering av cellmembran, “från topp till tå”. Detta problem ökar i sin tur risken för en lång lista över allvarliga hälsoförhållanden och sjukdomar, inklusive diabetes, multipel skleros, kognitiva problem, hemorragisk stroke, cancer och även ALS (amyotrofisk lateralskleros, även känd som Lou Gehrigs sjukdom). Deras argument återfinns av referenser till 85 peer-reviewed journal publications. Jag har argumenterat i tidigare uppsatser att risken för Alzheimers sjukdom ökar, liksom för sepsis, cancer och hjärtsvikt.

De vanligast rapporterade biverkningarna till statinbehandling är muskelsmärta och svaghet. Om de lämnas okontrollerade kan dessa symtom utvecklas till rabdomyolys (svår muskelskada) och njursvikt. Muskelsvaghet i lungorna kan leda till andningssvårigheter. i hjärtat leder det till hjärtsvikt. Statins användare är säkrade av sina läkare att de kan stoppa statinbehandling om deras lever- och muskelenzym ökar för högt. I praktiken är det dock möjligt att drabbas av irreversibel muskelskada (problemet går inte bort efter att statinterapin är stoppad), och detta kan hända även när enzymnivåerna inte överstiger det normala intervallet.

Denna uppsats kommer att utveckla ett argument för varför en statinanvändare ibland kan bli alltmer svag, i vissa fall till den stora invaliditetspunkten. Ett viktigt budskap är att musklerna tvingas att kannibalisera sig själva för att skaffa tillräcklig energi. Men en annan faktor är oxidativ skada på muskelvävnad, med efterföljande sönderdelning av cellväggarna. Detta gäller inte bara för skelettmusklerna utan också för andningsmusklerna som styr andning och hjärtmuskeln. Vid fortsatt missbruk sönderdelas muskelcellerna, och skräpet färdas i blodflödet till njurarna, vilket kan leda till njursvikt.

Resten av denna uppsats kommer att utvecklas enligt följande. I nästa avsnitt kommer jag att förklara hur statins läkemedel fungerar, vilket också kommer att visa varför de stör syntesen inte bara av kolesterol men också av andra väsentliga biologiska ämnen som är involverade i cellmetabolism. Följande avsnitt kommer att visa bevis för att statiner skadar muskelceller. Avsnitt 4 och 5 beskriver de biokemiska vägarna som är inblandade i att säkerställa att musklerna har tillräckligt med energi för att åstadkomma rörelse, särskilt i situationer av stress som extrem träning. Avsnitt 6 beskriver tillståndet som kallas rabdomyolys, orsakad av extrem motion men också av statinsmedicin och den efterföljande risken för njursvikt. Avsnitt 7 beskriver den roll som myoglobin, ett nyckelprotein som finns i muskelceller, spelar i sjukdomsprocessen. Efter en sektion som förklarar hur kolesterol skyddar cellmembranen mot oxidativ skada kommer de fyra efterföljande sektionerna (avsnitt 9-12) att ägnas åt effekterna av statins skador på musklerna, hjärtat, lungorna respektive bukspottkörteln. Slutligen sammanfattar slutsatserna essäet och ger tips om min kommande uppsats om ALS, en fysiskt inaktiverande neurodegenerativ sjukdom som inte beror på muskelskador i sig utan för skador på motorneuronerna i ryggmärgen som överför signaler från hjärnan till skelettmusklerna.

2. Den statiska läkemedlets biologiska mekanism

Varför orsakar statiner så många biverkningar? Att svara på denna fråga kräver att alla viktiga roller som kolesterol spelar för att upprätthålla integriteten och funktionen hos kroppens celler förklaras. Statiner stör inte bara med syntesen av kolesterol men också med syntesen av ett enzym, koenzym Q10, som spelar en kritisk roll i energimetabolism i alla celler. En brist i både kolesterol och koenzym Q10 över tiden leder till en stor lista över potentiella hälsoproblem. Exakt hur en individ svarar beror på deras genetiska smink: Inför en brist ska kroppen besluta att offra vissa celltyper för att skydda vissa andra celltyper. Så, en person kan utveckla Alzheimers eftersom hjärnans neuroner offras, medan en annan buktar för hjärtsvikt eller rabdomyolys (skelettmuskler).

Statiner undertrycker ett kritiskt tidigt steg i biologisk väg med flera steg som leder till kolesterolsyntes. Därför kan statiner dramatiskt minska blodservernivåerna av kolesterol. Specifikt stärker statiner produktionen av enzymet, HMG-Coenzyme A Reductase, som katalyserar produktion av mevalonat från dess föregångare, HMG-Coenzyme A.

Flera steg ger kolesterol från mevalonat. Mevalonat är också föregångaren till ett stort antal andra biologiskt aktiva molekyler som är viktiga för korrekt cellfunktion. Dessa inkluderar antioxidanter, koenzym Q10 och dolicholerna, som visas i figuren till höger.

Det så kallade “dåliga” kolesterolet, LDL, levererar kolesterol, fetter och antioxidanter från levern till alla celler i kroppen. Alla celler behöver både fetter och kolesterol för att bibehålla friska membraner, inte bara i yttercellväggen utan också i de membraner som omsluter kärnan, mitokondrierna (energiproducerande enheter) och lysosomerna (cellens matsmältningssystem). Antioxidanter är kritiska för att neutralisera skadliga effekter av syrexponering, alltid ett problem när energi genereras i mitokondrier genom en kemisk reaktion mellan matkällor och syre.

I en dubbelblind placebokontrollerad studie [18] har det visat sig att statiner kan minska serumnivåerna av koenzym Q10 med så mycket som 40%. Coenzyme Q10 är inte bara en kraftfull antioxidant, men spelar också en avgörande roll i processen som bryter ner glukos i närvaro av syre för att ge koldioxid och vatten. Denna metaboliska vägen, som i huvudsak är förbränning av glukos som bränsle, sker i mitokondrier via den välkända citronsyran eller Krebs cykel. Den energi som frigörs genom denna process är förpackad i form av ATP (Adenosine Triphosphate), den valuta som alla celler använder för att lagra sina energireserver.

Dolicholerna spelar en särskild roll för lysosomer [20]. Lysosomerna är murade av “rum” som innehåller matsmältningsenzymer för att bryta ner skräp från skadade celldelar så att de kan återvinnas till användbara material. Lysosomer måste upprätthålla en mycket sur intern miljö för att matsmältningsenzymer ska fungera korrekt. Dolicholerna ansvarar för att pumpa vätejoner i lysosomerna för att hålla dem mycket sura.

Ett slutgiltigt sätt att statiner kan skada celler är genom deras inmatningsmekanism. Statiner tillhör en klass av läkemedel som heter “amfifila” läkemedel [2] som klarar av att bryta igenom cellväggen trots att de är relativt stora. De verkar som en tvål genom att i huvudsak lösa upp en del av cellmembranet. Detta lämnar bakom ett hål i väggen, som måste patchas upp, liksom skräp som måste rengöras och återvinnas av lysosomerna. Att patchera hålet kräver nya källor till både fetter och kolesterol, som kommer från LDL-partiklarna, vars försörjning reduceras kraftigt på grund av statindrogen. Så blir det allt svårare med tiden för cellen att reparera alla de hål som introduceras av statins läkemedelsmolekyler. Eftersom cellväggen blir mer permeabel på grund av tidigare exponering för ett amfifilt läkemedel ökar mängden läkemedel som framgångsrikt kommer in i cellen stadigt över tiden vilket leder till allt större interna koncentrationer av läkemedlet.

3. Statiner, muskelsmärta och svaghet och rabdomyolys

Muskelceller har enorma energibehov, speciellt om personen har satt på en träningsplan som en del av sitt behandlingsprogram. Hjärtat, i synnerhet, vilar aldrig. Det måste fortsätta slå 24×7 med en hastighet av minst en gång per sekund. Därför är hjärtat särskilt beroende av koenzym Q10 för att fylla på ATP-konsumtionen varje gång den kontraherar och skjuter blod från en kammare till en annan och ut ur aortan.

Läkemedelsindustrin erkänner enkelt att statinbehandling kan orsaka muskelsmärta och / eller muskelsvaghet i vissa fall, men de hävdar att förekomsten av dessa biverkningar är liten i storleksordningen 2%. Observationsstudier har dock visat att minst 10% till 15% av statins användare klagar över muskelsmärta [6] [40]. Det faktiska numret som upplever smärta eller svaghet är troligtvis mycket större, eftersom många människor inte vet om att detta är en potentiell bieffekt. Dessutom tar det ibland flera år av kumulativ statinsskada innan symtomen blir oacceptabla. Människor är ofta villiga att tro att deras värk och smärta och generellt försämrade tillstånd bara beror på att de blir äldre.

Reaktionen av allmänheten till en relativt godartad artikel som publicerats av WebMD på muskelsmärta tyder på att problemet är mycket värre än vad som allmänt erkänns. Över 200 ofta långa kommentarer beskriver många mycket ledsna historier; ofta var läkaren också felaktigt informerad och nekade att smärtan kunde bero på statins läkemedel. Ett fall i punkt beskrivs i denna New York Times artikel. En kvinna i Kansas hade tagit ett statin i flera år för att minska sitt kolesterol. Under samma tidsperiod upplevde hon kronisk muskelsmärta som varken hon eller hennes läkare tillskrivit statinbehandling. Det ledde till och med till en oanvändbar axeloperation. Hennes problem eskalerade så småningom i hudskador som orsakades av en reaktion på toxiska biprodukter från giftiga ämnen som släpptes av hennes sönderdelande muskler. Hon fick ett svampmedel för att behandla hudskadorna, en annan feldiagnos. Men antifungala interagerar med statinerna [25] för att ytterligare öka svårighetsgraden av hennes muskelsjukdomar. Tre månader senare kunde hon knappt stå och hennes lungmuskler var så svaga att hon inte kunde andas. Hon dog kort därefter.

Rabdomyolys är ett tillstånd där musklerna snabbt sönderdelas på grund av en skada, ofta till exempel fysisk trauma efter en olycka. Men ryggdomyolys är också en sällsynt biverkning av statiner – i huvudsak där muskelsmärta och svaghet är extrema. Vissa människor reagerar omedelbart på statinbehandling med svår rabdomyolys, och det är ofta dödligt på grund av akut njursvikt (ARF). Myoglobin sloughs av från muskelcellerna i stora mängder, och det överbelastar njurarna och får dem att stänga av helt. Initierande statinbehandling är därför lite som rysk roulette – det finns till och med ett känt fall där en enda statindos orsakade rabdomyolys [21]. En av statinerna, Baycol, togs plötsligt av marknaden 2001, efter att 31 personer dog av efterföljande rabdomyolys.

4. Hur musklerna behåller sin energiförsörjning

I det här avsnittet och det andra kommer jag att beskriva de metaboliska vägarna som är inblandade i att säkerställa att muskelceller har tillräckligt med energi för att komma i kontakt. När syre är tillgängligt, och när det kan utnyttjas på ett säkert sätt, kan muskeln sönderdela livsmedelskällor till koldioxid och vatten genom att konsumera syret. Men syre, samtidigt som det är livsgivande, är också en väldigt farlig substans, och om processen inte är orkesterad exakt enligt planen, kan det finnas mycket säkerhetsskador på grund av felaktiga ämnen som reagerar med syret. Som du kommer att se senare, tar myoglobin, som är ansvarig för att buffra syre och levererar det från cellväggen till mitokondrier, en stor del av säkerhetsskadorna. Denna aeroba metaboliska process kallas respiration, och den äger rum inom särskilda organeller som kallas mitokondrier, vars enda ansvar är att smälta mat och generera energi för cellen.

När syre är bristfällig, eller om mitokondrierna är dysfunktionella, har cellen alternativa sätt att generera energi (t ex fermentation), som sker, i frånvaro av syre, i cellens huvudfack, som kallas cytoplasman. Dessa processer kräver utbyte av näringsämnen mellan musklerna och levern, och de behöver hjälp av speciella enzymer som sedan dyker upp i blodflödet. Dessa är de samma enzymer vars koncentrationer övervakas för att detektera huruvida ett statinläkemedel kan ha skadat musklerna.

Om du inte känner dig tvungen att veta detaljerna om hur alla dessa processer fungerar kan du hoppa över det här avsnittet och avsnitt 5, och jag tror fortfarande att kunna följa resten av berättelsen.

För att förklara hur statiner skadar musklerna, måste jag först förklara hur muskler hanterar sina energibehov. Muskler kräver en betydande mängd energi att komma i kontrakt, och de får mest av denna energi genom att bryta ner fettsyror och glukos som erhållits ursprungligen från livsmedelskällor. Liksom alla eukaryota celler (celler som innehåller en kärna) kan muskelceller generera mycket energi genom aeroba (syrebehovande) processer som sekvestreras inom speciella energigenererande delregioner av cellen som kallas mitokondrier. Denna aeroba metaboliska process är mycket effektiv och genererar så många som 30 enheter av ATP (adenosintrifosfat) för varje glukosmolekyl. ATP kan betraktas som en energivaluta, eftersom den lätt kan brytas ner till AMP (adenosinmonofosfat), vilket frigör den lagrade energin i processen, vilket då kommer att minska bränslecellskontrakten.

Tyvärr är processen med att metabolisera livsmedelskällor för energi ganska komplex. Jag har hittat två bilder som visar matmetabolism på komplementära sätt, där en (ovan, höger) visar kemiska reaktioner och den andra (nedan, vänster) schematiserar de celler i cellen som är inblandade. De använder lite annorlunda nomenklatur, men jag kommer att försöka länka dem tillsammans vid behov. När glukos först kommer in i cellen (förmedlad genom insulin) omvandlas den till pyruvat (även kallad pyruvinsyra) i cellens cytoplasma (cellens huvudfack). Denna process frigör en liten mängd ATP, men kräver inte syre, vilket gör det användbart när syre är bristfälligt. Pyruvat kan också brytas ned till laktat (även kallad mjölksyra) (fermentation, syre frånvarande i figuren nedan) i cytoplasman utan att behöva någon syre, så kallad anaerob metabolism, för att frigöra ytterligare energi. Denna väg är viktig för muskelceller under extrema övningar, när syrgasförsörjningen blir utarmad.

Att generera en mycket större mängd ATP kräver hjälpen från mitokondrier (det stora ovala lilaformade objektet i figuren) och involverar en välkänd process som hänför sig till flera sätt: såsom andnings- eller elektrontransportkedjan, tricarboxylsyran ( TCA-cykeln eller Krebs-cykeln (TCA-cykeln, syre i figuren till vänster, Krebs Cycle, Aerobic Metabolism i figuren ovan). Processen är knepig, eftersom syremolekylerna (O2) måste delas ihop, och i mellanstadiet ligger farliga fria radikaler (enskilda negativt laddade syreatomer som ännu inte helt kombinerats med väte (H +) för att bilda mycket stabil molekyl, vatten (H2O)). Dessa fria radikaler är mycket reaktiva. Antioxidanter är föreningar som kan absorbera dessa fria radikaler och göra dem ofarliga. Två mycket viktiga antioxidanter som spelar en viktig roll i elektrontransportkedjan är koenzym Q10 (även känd som ubiquinon) och cytokrom c.

Den lilla siffran till vänster visar en schematisk bild av en mitokondrion, och den större bilden nedan visar en mer detaljerad förklaring av elektrontransportkedjeprocessen som sker längs väggen som omsluter mitokondrionen, vilket genererar en stor andel av cellens energibehov i bearbeta. Elektrontransportkedjan injicerar protoner (H +) i intermembranutrymmet, i huvudsak skapar ett batteri (laddningsdifferens över membranet) som sedan kan slutföra processen att konvertera (använt) AMP tillbaka till ATP som en förnyad energikälla. Om det inte finns tillräckligt med tillförsel av koenzym Q10 (även känd som “ubiquinon”, “Q” i figuren), så fungerar inte elektrontransportkedjan så effektivt. Vätejoner kommer att läcka tillbaka till mitokondrionen genom en passiv process, vilket kräver mycket större energiforbruk för att driva dem tillbaka [20]. Batteriladdning kommer att minskas, och det kommer att bli en minskning av den mängd ATP som kan genereras. Nettoeffekten kommer att vara mycket lik effekten av otillräckligt syre, med avseende på genererad energi. Det kommer emellertid att bli mycket mer skadligt, eftersom syret är istället för att vara frånvarande men det är endast delvis omvandlat till vatten (2H + + 1/2 O2 -> H2O till höger om figuren), eftersom händelsekedjan är hölls vid “Q” -positionen. Olika höggradigt giftiga joner som innehåller syre, såsom -OH, H2O2 (väteperoxid) och * OH, kommer att linga och utgöra förödelse på muskelcellen, som du kommer att se senare.

Det finns ett antal sällsynta genetiska störningar som involverar mutationer i gener som kodar enzymer som verkar inom elektrontransportkedjan [23] [32]. Särskilt relevant för vår berättelse är Complex I-enzymer, eftersom Coenzyme Q10 är en av dem. En intressant fallstudie involverade två systrar [23], vilka båda led av en genetisk mutation som ledde till en defekt som identifierades för att vara associerad med NADH-Coenzyme Q10-komplexet. Som förutspåddes led de av väsentligt minskat antal respirationsmetabolism (processen som diskuterats ovan). De var också extremt svaga och hade tydligt intolerans mot träning. När de utövade, ökade deras nivåer av laktat och pyruvat kraftigt i blodet, en indikation på att de lita på anaerob fermentation i cytoplasma snarare än aerob metabolism i mitokondrier för att möta deras energibehov.

5. Hantera energibehov under extrem träning

När en frisk person upplever extrem träning, som att köra en 500 meter streck, utmanas musklerna att få tillräckligt med ATP för att tillgodose sina energibehov. Både syre och glukos kan bli utarmad. För att kompensera för dessa brister har muskelceller utformat en komplex uppsättning strategier, som verkar i cytoplasman istället för i mitokondrier. De involverar ett antal enzymer som kommer att återfalla senare i vår historia, eftersom de är de enzymer som övervakas för att avgöra om statinsmedicin skadar muskler och / eller levern.

Som du redan har sett är ett alternativ att generera mjölksyra anaerobt (utan att behöva förbruka syre), men det ger fortfarande bara 1/6 lika mycket ATP som aerob processen äger rum i mitokondrier. Processen för att generera energi från ATP sker i två steg: ATP konverteras först till ADP (adenosindifosfat) och slutligen till AMP (adenosinmonofosfat). När överflödiga mängder AMP ackumuleras i muskelcellen induceras cellen att ta upp extra glukos, vilket snart kommer att försämra leveransen (av glukos) i blodet om inte levern effektivt kan regenerera mer. ADP kan omvandlas tillbaka till ATP med hjälp av ett enzym, kreatinkinas. Dessutom kräver omvandlingen av pyruvat (genererad anaerobt från glukos) till laktat hjälp av ett annat enzym, laktatdehydrogenas. Laktat byggs upp när syre är otillräckligt och släpps ut i blodflödet. Lyckligtvis kan hjärtat använda laktat som en alternativ bränslekälla [9], vilket blir särskilt viktigt under tider med extrem träning.

För att levern ska generera mer glukos behöver den ett substrat. På kort sikt kan musklerna leverera detta substrat, men det kräver självkalibalisering. Under korta svältperioder anpassar humana muskelceller snabbt genom att bryta ner muskelproteiner och omvandla dem till en basisk aminosyra, alanin [34]. Musklerna är sedan beroende av en ny mekanism som innebär ett växelsystem med levern, den så kallade glukosalanincykeln. Alaninet, som härrör från muskelprotein, släpps ut i blodet och skickas till levern som används för energigenerering, såsom visas i den bifogade figuren. Leveren kan sedan generera mer glukos från alanin genom glukoneogenes, medan export av avfallsproduktet, karbamid, till njurarna för utsöndring. Detta gör det också möjligt för levern att regenerera vissa ATP för att hjälpa till att uppfylla sina egna energibehov, vilka är mycket stora under sådana stressiga förhållanden. Glukosen sänds genom blodflödet till muskelcellen, vilket ivrigt tar upp det för att generera mer ATP för sig själv. Den anaeroba behandlingen av glukos ger pyruvat som även kan omvandlas till alanin, men det behöver ännu ett enzym att fungera. Således, när pyruvat inte kan skickas till mitokondrier på grund av otillräckligt syre kan det istället omvandlas till alanin med hjälp av ett enzym, ALT (alaninaminotransferas), så länge som det finns en god tillförsel av glutamat, vilket är omvandlas till alfa-keto-glutarat i processen.

I ovanstående diskussion har flera enzymer identifierats som måste vara närvarande för att dessa cytoplasmatiska energigenererande processer ska fungera. Dessa inkluderar kreatinkinas, laktatdehydrogenas och ALT. Det så kallade leverenzymetestet som utförs rutinmässigt med statinanvändare mäter koncentrationen av ALT i blodet. Muskelenzymtest identifierar koncentrationer av kreatinkinas och laktat dehydrogenas i blodet. Så dessa test mäter alla dessa specifika enzymer eftersom de signalerar att muskler föredrar behandling av glukos anaerobt i cytoplasman istället för aerobt i mitokondrierna. d.v.s. mitokondrier fungerar inte korrekt. Du bör ha detta i åtanke eftersom vi kommer att se om det senare.

6. Extreme Motion kan leda till rabdomyolys

När människor engagerar sig i extrem träning som långdistansmarathon eller viktbärande övningar, riskerar de att orsaka allvarlig skada både för deras muskler och för deras njurar på grund av den stress som påförs deras system för att försöka upprätthålla tillräcklig energi att bränna musklerna. Det har blivit vanligt att mäta nivåerna av kreatinkinas i blodet som en känd indikator på potentiell skada [5]. En person vars kreatinkinasnivå blir alarmerande hög, kommer sannolikt att behöva omedelbar medicinsk behandling för att undvika njursvikt.

Orsaken till njursvikt är sannolikt myoglobin som har dumpats i blodflödet genom komprometterade eller döda muskelceller på grund av rabdomyolys. Om för mycket myoglobin frisläpps, särskilt med otillräcklig vattentillförsel, kan myoglobinet blockera njurfiltreringssystemet och orsaka ett tillstånd som kallas “akut tubulär nekros”. Problemet kan lätt upptäckas genom att observera färgen på urinen, som kommer att vara mörkbrun. En studie som publicerades 2009 visade att skador på njurarna vid rhabdomyolys innebär direkt interaktion mellan myoglobin och mitokondrierna i njurcellerna [33]. Den resulterande oxidationen av mitokondriska membran leder till andningsfel och efterföljande celldöd.

Myoglobinuri är termen som används för att beskriva närvaron av myoglobin i urinen, vanligtvis på grund av rabdomyolys. Enligt [37] utvecklar 15% av patienterna med allvarlig myoglobinuri akut njurinsufficiens och det är förknippat med höga dödlighetstal. Dialys eller intravenösa vätskor måste introduceras tillräckligt snabbt, eller personen kommer inte att kunna återhämta sig.

Så tidigt som 1991 visade en grupp japanska forskare [38] att koenzym Q10 kunde administreras oralt för att skydda råttor från muskelskador på grund av ansträngande motion. De noterade också att råttor som administrerades coenzyme Q10 inte hade förhöjda nivåer av kreatinkinas och laktatdehydrogenas, medan kontrollratorna gjorde.

7. Myoglobin: det goda, det dåliga och det grymma

Myoglobin är ett unikt protein speciellt anpassat för muskelceller för att hjälpa dem med sina enorma syrebehov. Den fysiska strukturen är schematiserad i figuren till höger. Det liknar hemoglobin genom att det innehåller ett centralt hemelement (schematiserat i rött i figuren) vars aktiva beståndsdel är en enda laddad järnatom (Fe). Medan hemoglobin, som finns i röda blodkroppar, transporterar syre från lungorna till alla vävnader i kroppen, fungerar myoglobin för att lagra överflödigt syre i muskelcellen, för att hjälpa bufferttillförseln under perioder med överdriven efterfrågan. Det transporterar också syre från cellväggen till mitokondrier. Även med hjälp av myoglobin är det ofta så att musklerna måste tillgripa anaerob metabolism under ansträngning, under vilken mjölksyra byggs upp och släpps ut i blodflödet.

Myoglobin (Mg) existerar i minst tre separata former, som kan karakteriseras som Mg + 2 (Ferro), Mg + 3 (Ferric) och Mg + 4 (Ferryl), beroende på den mängd laddning som är närvarande på central järnatom. Som Mg + 2, dess hälsosamma tillstånd, kommer det lätt att ta upp syre och lagra det, medan det omvandlas till Mg + 3 genom förlust av en elektron blir det inert. Men med förlusten av ytterligare en elektron blir det Mg + 4, ett högt giftigt reaktivt medel som börjar bryta ner fettsyrorna i muskelcellens yttre cellvägg (så kallad peroxidativ skada) [35] , och fortsätt att förstöra kolesterolet i cellväggen [31]. Myoglobin blir Ferryl-myoglobin i närvaro av överskott av fria radikaler, d.v.s. under oxidativ stress inducerad av starkt reaktiva syreföreningar såsom väteperoxid. Minns att med statinbehandling genereras väteperoxid i mitokondrierna, eftersom processen att bryta ner syre och omvandla den till vatten är ofullständig – på grund av otillräcklig tillförsel av koenzym Q10.

En utmärkt artikel som beskriver processen genom vilken en cell skadas av oxidativ stress skrevs av John Farber 1994 [13]. Han skrev: “Alla aeroba celler genererar, enzymatiskt eller icke-enzymatiskt, ett konstitutivt flöde av O2-, H2O2 och eventuellt * OH. Samtidigt förhindrar de stora antioxidant-försvaren från de flesta celler, igen både enzymatiska och nonenzymatiska, dessa arter från orsakar cellskada. Det finns emellertid situationer där graden av bildning av partiellt reducerade syrearter ökas och / eller antioxidantförsvaret hos cellerna försvagas. I båda fallen kan oxidativ cellskada resultera. ” [14, sid. 17]. Processen med aerob oxidation av matkällor för att generera energi är begränsad till mitokondrier för att skydda beståndsdelarna i cytoplasman så mycket som möjligt. Men myoglobin har till uppgift att transportera syre från cellväggen genom cytoplasman till mitokondrier. Det kan inte undvika syrexponering, och när det levererar syret måste det nödvändigtvis komma i kontakt med dessa toxiska mellanprodukter av processen som slutligen omvandlar syre till vatten. En av de viktigaste rollerna för koenzym Q10 i muskelcellerna är att neutralisera skadorna på myoglobin orsakade av dessa oxidativa medel.

När en person lider av en hjärtinfarkt (ischemisk händelse) kan störningen av plack i en kransartärs vägg resultera i obstruktion av flödet, vilket får en del av sitt hjärta att uppleva en extrem brist på syre. En av de farligaste aspekterna av hjärtinfarkt är emellertid den så kallade reperfusionsperioden, när blodcirkulationen återställs, men efter att cellerna har skadats till följd av syreberoende [29]. Detta tillstånd är särskilt problematiskt för hjärtmuskeln, eftersom det är så viktigt att överleva. I en studie som involverade råttor som hade lidit av hjärtinfarkt, föreslogs att skadan är en direkt följd av exponering för Fe + 4-formen av myoglobin (ferrylmyoglobin) [1]. Eftersom cellerna inte har kunnat bibehålla sin fysiologiska status under deprivationstiden är de mycket utsatta för oxidativ stress.

När fettsyrorna i en muskel cellvägg är uppdelade på grund av exponering för giftigt Ferryl-myoglobin, sönderdelas cellen snabbt. Eftersom cellväggen inte längre är ogenomtränglig för joner, börjar stora mängder kalcium rusa in i cellen, och strax efter det dör [14]. Skräp från de döda och döende cellerna sprids i blodflödet och tar sig till njurarna för bortskaffande. Detta orsakar en enorm belastning på njurarna som ibland kan leda till deras misslyckande [47], och situationen kaskader in i en nedåtgående spiral.

1994 skrev Mordente et al. publicerade ett papper som undersökte in vitro i vilken grad koenzym Q kunde skydda myoglobin från oxidativ skada [28]. Deras resultat visade övertygande att koenzym Q kan fungera som en naturlig antioxidant för myoglobin. För att citera sista meningen i deras abstrakt: “Sammanfattningsvis föreslår dessa studier att den föreslagna funktionen av koenzym Q som en naturligt förekommande antioxidant kan mycket väl relatera till dess förmåga att minska H2O2 [väteperoxid] -aktiverat myoglobin. Coenzym Q bör därför mildra hjärtat eller muskelsjukdomar som orsakas av en onormal generation av H2O2.

8. Hur kolesterol skyddar membran och sparar energi

Mammalceller kan inte överleva utan kolesterol [45]. Kolesterol finns i ytterväggen (cellmembran) hos alla celler i kroppen. Det finns också i inre membran som omger både mitokondrier och lysosomer (mycket sura behållare av matsmältningsenzymer). För att förstå hur kolesterol fungerar, behöver du veta något om cellmembranens struktur. Alla cellmembran är byggda av ett så kallat lipid-dubbelskikt, som illustreras i figuren till höger. Lipid-dubbelskiktet innehåller två parallella kedjor av fosfolipider (samma fosfolipider som inkorporerar LDL-partiklar, det så kallade “dåliga” kolesterolet). Fosfolipider har den unika egenskapen att den ena änden av molekylen är hydrofob (vattenolöslig) och den andra är hydrofil (vattenlöslig). De två kedjorna i lipidskiktet orienterar sig så att de hydrofoba sidorna av båda skikten är angränsande i mitten av membranet. Detta centrala hydrofoba skikt innehåller sålunda fettsyror som är sårbara för oxidativ skada. De yttre delarna, som är vända mot både yttre och inre av cellen, är vattenlösliga. Kolesterolmolekyler dispergeras genom membranet på strategiska platser.

En artikel publicerad 2009 av Kucerka et al. [22] sammanfattar flera kända roller av kolesterol i membran: “Kolesterol finns i alla djurcellsmembran och krävs för korrekt membranpermeabilitet och fluiditet. Det behövs också för att bygga och bibehålla cellmembran och kan fungera som en antioxidant . Kolesterol har nyligen blivit implicerat i cellsignalprocesser och föreslås för att möjliggöra lipidflottbildning i plasmamembranet. ” [Ibid, s. 16358] I artikeln beskrivs hur kolesterol kan orientera sig i membranet antingen vertikalt (broar över membranet) eller horisontellt (sekvestrerat inom det hydrofoba centrala rummet i membranlipid-dubbelskiktet). Hur det är orienterat beror på graden av vilken fettsyrorna i membranet är mättade, med mättade fettsyror som gynnar vertikalt över den horisontella orienteringen. Kolesterol kan också lätt vända från den ena sidan av dubbelskiktet till det andra. All denna flexibilitet i dess orientering i membranet gör att den kan fungera effektivt som en signalmolekyl.

En fascinerande artikel som skrevs av Thomas Haines 2001 föreslår en roman men en övertygande roll för kolesterol för att skydda cellmembranet från natriumläckor [20]. Alla däggdjursceller upprätthåller en jongradient över sin yttervägg, vilken används för bränslecellkemiska processer. Den så kallade natriumpumpen är en aktiv process som pumpar ständigt natrium från cellen för att upprätthålla denna laddningsskillnad. Pumpen förbrukar ATP i processen. Att arbeta mot pumpen är en passiv läckagemekanism som får natrium att driva tillbaka i cellen. I den utsträckning som membranet kan konstrueras för att motstå läckage (typ av att lägga isolering på ett hus i ett hus), kommer det att kräva mindre ATP för att upprätthålla natriumkoncentrationer som är lämpliga för att cellen ska fungera korrekt.

Hainesartikeln hävdar att kolesterol spelar en viktig roll för att skydda cellväggen från natriumläckage. Natriumläckage är ett mycket större problem (det läcker 7 till 11 gånger så snabbt i frånvaro av kolesterol) för omättade fettsyror som för mättade fettsyror [4]. Omättade fettsyror uppmuntrar också kolesterol att ordna sig i det centrala lagret. Genom att ackumulera där, ger det extra isolering som hindrar de laddade natriumjonerna från att passivt hoppas från utsidan till cellens inre. Andra experiment [30] har visat att de relativa natriumläckagehastigheterna reduceras med 300% i närvaro av kolesterol.

9. Beviset för statins skador på musklerna

Vanligen i Amerika, om en person misslyckas med ett stresstest eller lider av hjärtinfarkt och sedan befinner sig att ha en blockerad kranskärl, kommer en stent att införas för att rätta till problemet och statisk behandling med hög dos ska initieras, med förväntan att drogen kommer att behövas under resten av sitt liv. Den accepterade tron ​​idag är att oavsett om kolesterolet är lågt, kommer statisk behandling med hög dos att ge tillräcklig nytta för att kompensera eventuella biverkningar som det kan orsaka. Samtidigt uppmuntras dessa patienter att spendera upp till en timme om dagen på en löpband, eftersom träning har visat sig vara mycket fördelaktig för hjärtproblem. Övningen, i samband med de metaboliska bristerna som induceras av statindrogen, är en potentiellt dödlig kombination.

Typiskt är också patienten inte uppmärksam på att en vanlig bieffekt av statindroger är muskelsmärta och muskelsvaghet. Det är ofta så att sådana symptom inte visas omedelbart. Faktum är att det ibland kan vara år innan statinbehandling leder till tillräcklig skada för att orsaka uppenbara symptom. Vid den tiden kan personen tro att smärtan och svagheten helt enkelt är en följd av att bli äldre.

Det har allmänt hävdats, och statins användare verkar ha tagit detta begrepp, så länge du övervakar dina enzymnivåer, kan du helt enkelt säga upp statinbehandling om enzymerna blir för höga och allt kommer att bli bra. Men dömande från några av de sorgliga berättelserna som dyker upp i kommentarsidor över hela webben har det visat sig att inte vara fallet för vissa människor.

En artikel publicerad i juli 2009 [27] undersökte sambandet mellan fysisk muskelskada och patienters klagomål om muskelsvaghet eller smärta. Patienter som rapporterade svaghet sa till exempel att det var svårt att komma upp från sittande läge utan armstöd. De som rapporterade smärta sa i allmänhet att det var värre efter träning. Endast en av 44 patienter undersökte utvecklad öppen rhabdomyolys, med serumnivån för muskelenzymkreatinkinas mätt vid 57 657 U / L. Denna patient krävde sjukhusbehandling för hantering av hans smärta.

Författarna var intresserade av att undersöka i vilken utsträckning muskelskador kunde ses genom muskelbiopsi för dessa patienter. De jämförde dem med 20 patienter som aldrig hade tagit statinläkemedel. Tjugofem av de 44 patienter som tog statiner hade tydlig muskelskada. Ingen av de 20 kontrollerna hade några tecken på skada. Annat än den ena patienten med öppen rhabdomyolys hade ingen av de andra muskelenzymnivåerna över cut-offen betraktat den övre nivån av “normal”. För de patienter med skador skadades i genomsnitt 10% av sina fibrer. Författarna drog slutsatsen att bristen på förhöjda nivåer av kreatinkinas inte utesluter strukturell muskelskada.

10. Statiner och hjärtsvikt

Ett papper med titeln “Lovastatin minskar koenzym Q-nivåer hos människor” [16] står tydligt i abstrakt: “Det är uppenbart att koenzym Q10 är oumbärligt för hjärtfunktion.” Hjärtat är en muskel och är därför föremål för alla fysiska lagar som skelettmusklerna. Det står inför samma problem med bränslebrist på grund av de olika effekterna statiner har på metabolism diskuteras ovan. Hjärtmuskelceller skulle också kunna kannibalisera sig för att få tillräckligt med bränsle, och skulle också leda till skador på deras cellemembran på grund av exponering för Ferryl myoglobin.

En artikel publicerad 2004 [42] ger en trovärdig teori för processen genom vilken muskelceller i hjärtat blir dysfunktionella med ålderdom, vilket i slutändan leder till hjärtsvikt. Argumentet kombinerar perfekt med de logiska avdrag som är förknippade med mekanismen, genom vilken statiner skador celler, och leder till den oundvikliga slutsatsen att statiner gör dig ålder i en ökad takt. Processen innefattar en nedåtgående spiral orsakad av brister i både mitokondrier och lysosomer. Minns att mitokondrier är ansvariga för att ge bränsle till cellen, och lysosomerna är ansvariga för att smälta och sönderdela rester av avfallsprodukter. Artikeln hävdar att den nedåtgående spiralen orsakas av “kontinuerlig fysiologisk oxidativ stress”. Oxidativ stress förbättras kraftigt av statiner, eftersom de bryter ut utbudet av både antioxidanter som koenzym Q10 och färska fosfolipider och kolesterol för att återuppbygga skadade cellväggar. Debris från skadade fosfolipider i cellväggen, mitokondriska väggar och lysosomäggarna måste upptas av lysosomerna, smälta och bortskaffas. Under normala förhållanden skulle lysosomerna lätt bryta ner dem i sin mycket sura miljö med hjälp av sina kraftfulla matsmältningsenzymer.

När lysosomerna inte kan smälta de skräp som ackumuleras från skadade cellväggar, kallas resten lipofuscin. Lipofuscin anses vara en underskrift av ålderdom, som ackumuleras i levern, njuren, hjärtmuskeln och nervcellerna som vi blir äldre. Lipofuscin antas vara en produkt av oxidation av omättade fettsyror, och indikerar membranskada, oavsett om den är i cellens yttervägg eller på lysosomernas och mitokondrarnas väggar [17].

För långsiktiga statinanvändare ackumuleras lipofuskin nästan säkert, eftersom deras lysosomer är dysfunktionella. Detta tillstånd skulle uppstå inte bara i hjärtat utan i alla kroppens celler. Som jag nämnde tidigare, stannar statiner produktionen av dolicholerna, antioxidanter som spelar en avgörande roll för att skydda lysosomerna från vätejonläckage. Lysosomer beror också på kolesterol i deras membran för att tillhandahålla ytterligare isolering mot laddningsförlust. Med konstant läckage utåt från H + joner kan lysosomer inte behålla sitt pH på en tillräckligt sur nivå för att deras enzymer ska kunna fungera. Som en följd ackumuleras odelbart skräp, dvs lipofuscin, inom lysosomerna, och cellen har inget backupreparationssystem för att rädda katastrofen. Den sista meningen i abstrakt av [42] säger: “Denna interrelaterade mitokondriella och lysosomala skador resulterar så småningom i funktionellt misslyckande och död av hjärtmyocyter {hjärtmuskulära celler).”

Doktor Peter Langsjoehn anser att statiner inducerar en epidemisk ökning av incidensen av hjärtsvikt. Han skrev: “I min träning på 17 år i Tyler, Texas, har jag sett en skrämmande ökning av hjärtsvikt som är sekundärt för statins användning,” statin kardiomyopati. ” Under de senaste fem åren har statiner blivit mer potenta, ordineras i högre doser och används med hänsynslös överge hos äldre och hos patienter med “normala” kolesterolnivåer. Vi står mitt i en CHF-epidemi i USA med en dramatisk ökning under det senaste decenniet. Ska vi orsaka denna epidemi genom vår irländska användning av statiner? I stort sett tycker jag att svaret är ja.
“(Statins och hjärtsvikt).

Dr. Duane Graveline, en långvarig förespråkare för farorna med statinbehandling, har gett en mycket tydlig beskrivning (Duane Graveline på statiner och hjärtsvikt ) av rollen av koenzym Q10 i hjärtat och anledningen till att dess inhibering av statiner skulle leda till hjärtsvikt. Du hittar flera referenser till relevanta artiklar av Dr Langsjoehn på den sidan.

En mycket ny studie (November 2009) [8] fann att patienter med diastoliskt hjärtsvikt som tog statiner hade ett signifikant sämre utfall än patienter som inte deltog i statinbehandling. Diastoliskt hjärtsvikt skiljer sig från systoliskt hjärtsvikt genom att det är associerat med hjärtfunktionsstörning under vilafasen i stället för kontraktsfasen. Det är dock orsaken till nästan hälften av fallen av hjärtsvikt, och det är lika dödligt som den systoliska formen. I studien bekräftades att personer med diastolisk hjärtsvikt som hade statinbehandling var mer benägna att få problem med sina lungor och inte kunde utöva sig själva (svagare muskler, dålig övningstolerans) än de som inte hade statiner.

11. Statiner och lungsjukdomar

Statinindustrin har försökt att främja idén om att statiner kan vara fördelaktiga vid behandling av lunginflammation. De kom till denna felaktiga slutsats genom retrospektiva studier, där de observerade fördelarna kommer, misstänker jag, från det faktum att de som tog statiner hade gynnats av högt kolesterol i förmodligen många år innan de introducerade statinbehandling. Industrin var tillräckligt uppmuntrad av preliminära positiva indikationer för att sedan genomföra placebokontrollerade studier för att försöka legitimera deras påstående. Studierna återupptog emellertid, eftersom de tydligt visade att statinbehandling inte bara var till hjälp men faktiskt ledde till en signifikant sämre prognos [26] [12] (se (Statiner ökar risken för lunginflammation). För lunginflammation som är tillräckligt svår för att kräva inläggning , den ökade risken för att ta ett statin var en alarmerande 61% [12].

Statins effekter på musklerna gäller också respiratoriska muskler, vilket leder till andningssvårigheter och efterföljande syreavmattning, som naturligtvis förvärrar ytterligare lunginflammation och hjärtsvikt. Vidare är det nu väl känt att statinläkemedel i sällsynta fall orsakar allvarlig lungsjukdom, så kallad interstitiell lungsjukdom (ILD) [24] [44] [15]. ILD är nu listad som en sällsynt biverkning för alla statindroger.

I en utmärkt recensionartikel publicerad 2008, Fernandez et al. [15] identifiera flera möjligheter för hur statiner kan orsaka interstitiell lunginflammation. De börjar sin diskussion genom att dra en analogi med amiodaron, ett läkemedel som är känt för att orsaka en mycket liknande typ av patologi, vilket innefattar ackumulering av lysosomala inklusionskroppar, dvs lipofuskin, cellmembranavfallet som tidigare beskrivits i sektionen under hjärtsjukdom.

Amiodaron tillhör en mycket vanlig klass av läkemedel som kallas “amfifila” läkemedel: de har både en hydrofil (vattenlöslig) och en lipofil (fettlöslig) komponent i sin kemiska struktur. Denna egenskap tillåter dem att passera genom membran av celler för att uppnå sitt önskade biokemiska inflytande. Emellertid innebär processen genom vilken de kommer in i cellen att försämra lipiderna i cellmembranet [2]. Membranfragmenten bryter bort från cellväggen och bär läkemedlet tillsammans med dem in i cellen. Som en följd av cellväggen försämring kommer natriumläckor att orsaka att cellen förlorar energi, med alla negativa konsekvenser som har beskrivits tidigare.

Fernandez et al. argumentera för att statiner, liksom amiodaron, har en amfifil struktur, eftersom de innehåller en apolär (lipofil) ring och en hydrofil sidokedja. En väldigt störande observation de gör är att med tiden är amfifila läkemedel kända för att bli mer effektiva när de kommer in i celler. Det verkar logiskt att en försämrad cellvägg skulle tillåta bättre permeabilitet för läkemedelsmolekylen. Men detta betyder också att den effekt som läkemedlet har på cellen kommer att ökas, vilket leder till accelererad skada och destruktiv kaskad.

Amiodaron är ett potent antidysrytmiskt medel, dvs ett läkemedel som används för att korrigera en oregelbunden hjärtrytm vid hjärtfel eller postoperativ. Det har många biverkningar, men förmodligen är den allvarligaste biverkningen interstitiell lungsjukdom. En artikel skrivet 2001 [3] sannolikt mekanism för lungskador. Författarna genomförde in vitro-experiment på celler i lungvävnad extraherad från hamstrar. De noterade att mitokondriamembranpotentialen minskade (H + joner läckte ut ur mitokondrier) och därefter sjönk mängden ATP i cellen med 32 till 77%. Även med tillsats av glukos kunde mitokondrierna inte regenerera den utarmade ATP; d.v.s. mitokondrier fungerade inte korrekt för att alstra energi från glukos. I slutändan dog cellerna. De drog slutsatsen att mitokondriell dysfunktion var vägen till vilken läkemedlet inducerade celldöd.

Vad de beskriver är i grunden exakt samma process genom vilken statiner leder till problem i muskelceller. Fernandez et al. håller med mitt argument att, liksom amiodaron, kan det orsaka interstitiell lungsjukdom genom deras störningar av den mitokondriella elektrontransportkedjan och efterföljande utarmning eller ATP. Lungceller är särskilt sårbara mot oxidativ skada, eftersom de har till uppgift att fånga syre från luften och transportera till blodet. Jag misstänker också att även om antalet fall av rapporterad interstial sjukdom är liten finns det ett mycket större antal personer vars lungor har äventyras av statiner, men vars lungfunktion ännu inte har försämrats till en katastrofal punkt. Istället upplever de vissa svårigheter att andas och en uppfattad oförmåga att få tillräckligt med syre. Som med muskelsvaghet kan sådana symtom bli orapporterade, eftersom patienten inte har någon möjlighet att veta vad han upplever är inte en vanlig aspekt av att bli gammal. Visserligen förväntas en ökad mottaglighet för viral lunginflammation när lungcellerna lider av otillräcklig energi och en försämrad cellvägg.

12. Statiner och diabetes

JUPITER-försöket med statins läkemedlet Crestor var allmänt känt som bevis för att statindroger kan fördröja hjärtattacker för personer som har höga nivåer av en indikator på inflammation som kallas C-reaktivt protein. Men vad som är mindre känt om denna försök är att det avslöjade en tydlig koppling mellan statinsmedicin (eller åtminstone Crestor) och ökad risk för diabetes (JUPITER Försök och diabetes) [36]. Enligt Dr Jay Cohen hade de personer som tog Crestor i försöket en 25% ökad risk att utveckla diabetes jämfört med kontrollgruppen. Detta är alarmerande, eftersom diabetes i sig är en extremt stark riskfaktor för hjärtsjukdomar.

Bukspottkörteln syntetiserar insulin i sina beta-celler, och defekter i insulinproduktion (antingen för lite av det eller brist på respons på det) är orsaken till diabetes. Insulin används av kroppens celler för att katalysera transporten av glukos i cellen. Utan insulin, eller med dåligt fungerande insulin, höjer socker upp i blodet och cellerna blir energiförsvunna.

Det har förekommit ett stort antal studier om beta-cellernas biokemi och deras insulinproducerande maskiner, och det har fastställts att beta-celler kräver att både kolesterol [46] och fetter [11] är närvarande innan de frisätter insulin. Otillräckligt kolesterol och lågkvalitativa fosfolipider i beta-cellens yttre membran kan påverka dess förmåga att transportera insulin över membranet. Statin-läkemedel minskar naturligtvis kolesterolns biotillgänglighet, men också fettsyror, eftersom de transporteras i blodflödet via samma LDL-partiklar som statiner undertrycker. Det är således lätt att se varför statiner skulle orsaka en ökad risk för diabetes.

Förutom de ovanstående defekterna i cellmembranet har också nedsatt funktion hos mitokondrier i beta-cellerna tydligt implicerats i diabetes, i studier som involverar diabetiska möss med defekta mitokondriegener [39]. Dessa möss uppvisade minskad insulinsekretion när de bara var fem veckor gamla och deras mitokondrier var onormala i utseende och kunde inte behålla en adekvat laddningsgradient över sina membran. Med andra ord uppvisade de defekter som liknar vad som skulle förväntas med reducerat koenzym Q10 som en konsekvens av statinsexponering. Äldre möss med samma defekt var allvarligt bristfälliga vid insulinproduktion, eftersom många av deras pankreatiska beta-celler hade avlidit.

Insulin undertrycker frisättningen av fetter från både fettcellerna och levern, och därför kommer det att finnas en fettbrist i blodtillförseln efter insulinutsläpp, såvida inte stora fetter redan är närvarande. Således är det en bra strategi, biologiskt, för att beta-cellerna är säker på att fetter och kolesterol är väl tillförda innan de injicerar insulin i blodflödet. Jag har tidigare skrivit utförligt i detta ämne (Metaboliskt Syndrom Förklaras).

En studie publicerad i mars 2009 [41] tittade på förhållandet mellan statins drogbruk och fastande blodsockernivåer, testet som typiskt genomfördes för att bedöma diabetesrisk. De grupperade 345 417 patienter i två kategorier: med eller utan tidigare diabetesdiagnos. De jämförde fastande glukosnivåer innan de började ta statiner och sedan efter att de hade varit på statiner i genomsnitt två år. I båda grupperna erhölls ett mycket signifikant (P <0,0001) resultat av ökade glukosnivåer för fasta patienter vid statinbehandling.

En minskning av glukos förmåga att komma in i muskelceller, som resulterar i en minskning av insulintillförseln, skulle ge upphov till skada för att muskelcellerna försöker överleva med en defekt aerob metabolism. Eftersom musklerna är tvungna att byta till den mycket mindre effektiva anaeroba metabolismen av glukos för att undvika oxidativ skada, kräver de mycket mer glukos för att möta deras energiförsörjning än vad de skulle kräva om deras mitokondriella energigenereringsfabrik fungerade korrekt. Men det reducerade insulinet gör det svårare att få tillräckligt med glukos. Detta kommer att tvinga cellen i svältläget som leder till kannibalisering av det inre muskelproteinet. Det uppfattade resultatet över tid kommer att vara extrem muskelsvaghet.

13. Slutsats

Om du bor i USA och din läkare har identifierat att du är i hög risk för hjärtinfarkt, har han antagligen förskrivit en högdos statin även om dina kolesterolnivåer inte är höga. Du har sannolikt också lagt på en fettfattig diet med låg fetthalt, och du har uppmanats att träna på en löpband varje dag.

Min forskning tyder på att om du följer noggrant alla dina läkares råd kommer du att drabbas av allvarlig muskelskade förr eller senare. Statinmedicinens inverkan på mitokondrierna och på cellväggarna i muskelcellerna är sådan att även blygsam motion kan leda till rabdomyolys. För vissa kommer det att vara uppenbart direkt att biverkningarna är för skadliga och statinbehandling måste avslutas. För andra kommer skadan att hända mer förskräckligt och kommer inte att bli uppenbart förrän år efter det att statinbehandling initierades. Men ofta kommer patienterna att upptäcka att symtomen förblir efter att läkemedlet är stoppat – det kommer att vara för sent att reparera muskelskadorna. Eller, värre, de kommer att utveckla njursvikt eller hjärtsvikt som följd.

Statin droger har många negativa biverkningar, men troligen är de vanligaste klagomålen muskelsmärta och muskelsvaghet. I denna uppsats har jag utvecklat en fysiologisk förklaring till den mekanism som är ansvarig för denna bieffekt. Det beror på det faktum att statiner stör blandningen av inte bara kolesterol utan även koenzym Q10 och dolicholerna. Statiner minskar också biotillgängligheten till cellerna i både fettsyror och alla dietiska antioxidanter, på grund av den kraftiga minskningen av serumnivåerna av LDL, som levererar dessa väsentliga näringsämnen till cellerna.

Utan tillräckligt med koenzym Q10 lider muskelceller av en nedsatt förmåga att generera energi för att bränna deras sammandragningar. De tvingas att kannibalisera sina egna proteiner för att överleva. Samtidigt genereras kraftfulla oxidativa medel som skadar myoglobinet i cellen, vilket gör det både ineffektivt att transportera syre och giftigt för cellväggen. Det oxiderade myoglobinet, känt som “Ferryl myoglobin”, är giftigt för fettsyrorna som är huvudkomponenten i cellväggen. Med otillräckligt kolesterol i cellväggen kan cellen inte hålla en laddning, och detta medför också att det slösar energi. Lysosomerna kan inte smälta skräp eftersom de inte kan upprätthålla en tillräckligt sur miljö. Problemet förvärras ytterligare av djupa brister i kolesterol, vilket skulle ha erbjudit ytterligare skydd mot oxidativ skada på fettsyrorna och jonläckage i cellväggen, mitokondriamuren och lysosomuren. Så småningom sönderdelas cellen och myoglobinet släpps ut i blodflödet. Det går till njurarna, som försöker ta hand om det. Men Ferryl-myoglobinet är också giftigt för njurarna, vilket leder till svår njursjukdom.

Den lågmätta dietten och träningsregimen ökar både sannolikheten för att statindrogen kommer att orsaka problem. Kraftig övning ökar energibehovet i musklerna, medan den fetma dietten minskar ytterligare biotillgängligheten av fettsyror för att ersätta skadade cellväggar. Vidare är cellväggar som består av omättade fetter mer sårbara för Ferryl-myoglobins attack än de som består av mättade fetter.

Eftersom hjärtat också är en muskel, lider det också av skador på grund av exponering för statiner. Detta leder till en minskad sannolikhet att återhämta sig från en diastolisk hjärtattack och en ökad chans att utveckla hjärtsvikt. Skadade celler i andningssystemet leder till ökad risk för både lunginflammation och interstitiell lungsjukdom, vilka båda är mycket farliga för någon med svagt hjärta.

JUPITER-försöket visade att behandlingsgruppen hade en 25% ökad risk för diabetes, och jag har förklarat ovanför varför detta skulle vara sant. Diabetes är en betydande riskfaktor för hjärtsjukdomar, så det här är störande, och man undrar om rättegången avslutades tidigt för att undvika att göra detta nummer ännu sämre. Dr William Davis, en kardiolog som tror att statiner borde vara en sista utväg vid behandling av hjärtsjukdomar, har det här att säga om JUPITER-försöket: “Jag ser Crestors framträdande via JUPITER-argumentet på allmänheten och utnyttjar fullt ut de hjälplös situation som många amerikaner befinner sig i: Minska fettintaget, äta mer hälsosamma hela korn och … kolesterol och CRP skyrocket! “Du behöver Crestor! Se, jag sa att det var genetiskt”, säger doktorn efter att ha deltagit i den fina AstraZeneca- sponsrad läkemedelsmiddag. ” (Dr. Davis ‘blogginlägg på JUPITER)

Nyheten har just kommit fram att även barn testas nu för högt kolesterol, och det föreslås att de ska sättas på statinläkemedel om de inte kan kontrollera sina kolesterolnivåer (Barn som Tar Statiner??). Jag tycker att denna nyhet är extremt störande, särskilt eftersom ingen av de kontrollerade statinproverna har utförts på barn. Vi har ingen aning om vilka negativa följder statinläkemedel kan ha på barnets utvecklande nervsystem. Det har emellertid visat sig att statiner helt kan förstöra nervsystemet hos ett embryo [13].

En anmärkningsvärd nyligen publicerad av Jeff Cable (December 2009) [7] analyserar en uppsättning 885 självrapporterade negativa effekter av statinbehandling av patienter. Trots att rapporterna omfattade ett brett spektrum av kända biverkningar av statiner, inklusive kognitiv försämring, muskelsmärta och svaghet, hudproblem och sexuell dysfunktion, var störst störning det stora antalet rapporter om allvarlig neurologisk skada. Mest störande var det faktum att det var totalt 17 rapporter om ALS med 2 ytterligare rapporter relaterade till nedbrytning av motor neuron, vilket han räknas tillsammans som 1 för att ge totalt 18. I ALS slösar nervceller bort eller dör och kan Skicka inte längre meddelanden till musklerna. Detta leder till slut till muskelsvagning, rubbning och slutligen förlamning. När sjukdomen fortskrider blir det svårt att svälja och andas. De flesta offer dör inom fem års diagnos.

Författarens kommentarer relaterade till neurologiska sjukdomar och ALS citeras här: “Ett fragment av information som erhölls från patientkonton är den uppenbara förekomsten av stora neurodegenerativa sjukdomar som kanske väl har utfällts av statinbehandling. … Den sällsynta av dessa Villkoren är ALS och ändå i bara 351 rapporter var det tillräckligt med fall att ha gjort förutsägelsen (baserat på förekomststatistik) att en förväntad tre miljoner sexhundra tusen konton skulle behöva skrivas innan 18 ALS / MND-fall skulle ha avslöjats. är ett så förvånansvärt stort antal fall att rapportera inom en så liten deltagargrupp att det skulle vara rätt att fråga om ett grundläggande fel har gjorts. Avsaknad eventuellt fel är det också rätt att fråga: Vad händer verkligen? Vad är det riktiga risken för statinbehandling? “

Det finns föregående bevis från litteraturen som medför en relation mellan statiner och ALS – en studie av FDA: s biverkningsrapporter [10] samt en studie som visar att högt kolesterol skyddar mot ALS [19]. Min nästa uppsats kommer att bli föremål för statins läkemedel “sannolika biverkningar på nervsystemet: Jag kommer att hävda att statiner ökar risken inte bara för ALS utan för multipel skleros, Parkinsons sjukdom och Alzheimers.

Tack

Jag skulle vilja tacka Glyn Wainwright för att jag pekade på både hans eget utmärkta granskningspapper och den mycket informativa och fascinerande artikeln av Haines [20] om proton och natriumläckage genom lipid-bilayers, vilket spelade en avgörande roll i mina argument för statins skador på muskler.

Referenser

[1] A Arduini, L. Eddy, and P. Hochstein, “Detection of ferryl myoglobin in the isolated ischemic rat heart,” Free-Radic-Biol-Med. (1990) Vol. 9, No. 6, pp. 511-3.
[2] M. Baciu, S.C. Sebai, O. Ces, X. Mulet, J.A. Clarke, G.C. Shearman, and R.V. Law, Templer RH, Plisson C, Parker CA, Gee A. “Degradative transport of cationic amphiphilic drugs across phospholipid bilayers.” Philos Transact A Math Phys Eng Sci. (2006) Oct 15, Vol. 364(1847), pp. 2597-614.
[3] M.W. Bolt,J. W. Card, W.J. Racz, J.F. Brien and T.E. Massey, “Disruption of Mitochondrial Function and Cellular ATP Levels by Amiodarone and N-Desethylamiodarone in Initiation of Amiodarone-Induced Pulmonary Cytotoxicity,” JPET (2001) September 1, Vol. 298, No. 3, pp. 1280-1289.
[4] S.L. Bonting, P.J. van Breugel, F.J. Daemen, “Influence of the lipid environment of the properties of rhodopsin in the photoreceptor membrane,” Adv. Exp. Med. Biol. (1977) Vol. 83, pp. 175-89.
[5] P. Brancaccio, N. Maffulli, and F.M. Limongelli, “Creatine kinase monitoring in sport medicine” British Medical Bulletin (2007) Vol. 81-82. No. 1, pp. 209-230; doi:10.1093/bmb/ldm014
[6] E. Bruckert, G. Hayem, S. Dejager, et al. “Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients — the PRIMO study.” Cardiovasc Drugs Ther (2005) Vol. 19, pp. 403-14.
[7] J. Cable, “Adverse Events of Statins — An Informal Internet-based Study,” JOIMR (2009, December, Vol. 7, No. 1; http://www.joimr.org/JOIMR_Vol7_No1_Dec2009.pdf.
[8] L.P. Cahalin, PT, PhD, et al., CHEST 2009: American College of Chest Physicians Annual Meeting, Poster 592. Presented November 4, 2009.
[9] J.C. Chatham, “Lactate – the forgotten fuel!” J Physiol. (2002) July 15; 542(Pt 2), p. 333. doi: 10.1113/jphysiol.2002.020974.
[10] E. Colman, A. Szarfman, J. Wyeth, et al., “An evaluation of a data mining signal for amyotrophic lateral sclerosis and statins detected in FDA”s spontaneous adverse event reporting system,” Pharmacoepidemiol Drug Saf (2008) Vol. 17, pp. 1060-76.
[11] B.E. Corkey, J.T. Deeney, G.C. Yaney, K. Tornheim, and M. Prentki, “The Role of Long-Chain Fatty Acyl-CoA Esters in Beta-Cell Signal Transduction,” American Society for Nutritional Sciences, (2000) pp. 299S-304S.
[12] S. Dublin, M.L. Jackson, J.C. Nelson, N.S. Weiss, E.B. Larson, and L.A. Jackson, “Statin use and risk of community acquired pneumonia in older people: population based case-control study,” BMJ (2009) Vol. 338, p. b2137 ; doi:10.1136/bmj.b2137
[13] R.J. Edison and M. Muenke, “Central nervous system and limb anomalies in case reports of first-trimester statin exposure,” N Engl J Med (2004) Vol. 350, pp. 1579-1582.
[14] J.L. Farber, “Mechanisms of cell injury by activated oxygen species.” Environ Health Perspect. (1994) December; Vol. 102 (Suppl 10), pp. 17-24.
[15] A.B. Fernandez, R.H. Karas, A.A. Alsheikh-Ali, and P.D. Thompson, “Statins and interstitial lung disease: a systematic review of the literature and of food and drug administration adverse event reports.” Chest, (2008) Oct, Vol. 134 No. 4, pp. 824-30. Epub 2008 Aug 8.
[16] K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson,L.J. Xia,C.Q. Ye, and H. Tamagawa, “Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans,” PNAS (1990) November 1, Vol. 87, No. 22, pp. 8931-8934.
[17] C. Gaugler, “Lipofuscin”, Stanislaus Journal of Biochemical Reviews May (1997).
[18] Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco A, Littarru G (1993). “Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study”. J Clin Pharmacol 33 (3): 226-9. PMID 8463436.
[19] M.R. Goldstein, L. Mascitelli, and F. Pezzetta, “Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis,” Neurology (2008) Vol. 71, p. 956.
[20] T. H. Haines, “Do Sterols Reduce Proton and Sodium Leaks through Lipid Bilayers?” Progress in Lipid Research (2001) Vol.40, pp. 299-324.
[21] S. Jamil and P. Iqbal, “Rhabdomyolysis induced by a single dose of a statin.” Heart (2004) Jan; Vol. 90 No. 1, p. e3.
[22] N. Kucerka, D. Marquardt, T.A. Harroun, M-P Nieh, S. R. Wassall, and J. Katsaras, “The Functional Significance of Lipid Diversity: Orientation of Cholesterol in Bilayers is Determined by Lipid Species,” J. Am. Chem. Soc. (2009) Vol. 131, pp. 16358-16359.
[23] J.M. Land, J.A. Morgan-Hughes, and J.B.Clark, ” Mitochondrial myopathy: biochemical studies revealing a deficiency of NADH-cytochrome b reductase activity.” J. Neurol. Sci. 50: 1-13, 1981.
[24] S. Lantuejoul, E. Brambilla, C. Brambilla, and G. Devouassoux, “Statin-induced Fibrotic Nonspecific Interstitial Pneumonia,” Eur Respir J. (2002) Vol. 19, pp. 577-580.
[25] R.S. Lees and A.M. Lees, “Rhabdomyolysis from the Coadministration of Lovastatin and the Antifungal Agent Itraconazole,” NEJM (1995) Vol. 333, pp. 664-665.
[26] S.R. Majumdar, F.A. McAlister, D.T. Eurich, R.S. Padwal, and T.J. Marrie, “Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired pneumonia: population based prospective cohort study,” BMJ (2006) Vol. 333, p. 999.
[27] M.G. Mohaupt, MD, R.H. Karas, MD PhD, E.B. Babiychuk, PhD, V. Sanchez-Freire, K. Monastyrskaya, PhD, L. Iyer, PhD, H. Hoppeler, MD, F. Breil and A. Draeger, MD “Association between statin-associated myopathy and skeletal muscle damage,” CMAJ (2009) July 7 Vol. 181 No. 1-2 ; doi:10.1503/cmaj.081785.
[28] A. Mordente, S. A. Santini, G. A. D. Miggiano, G. E. Martorana, T. Petitti, G. Minotti, and B. Giardina, “The Interaction of Short Chain Coenzyme Q analogs with Different Redox States of Myoglobin,” The Journal of Biological Chemistry, (1994) Vol. 269, Mo. 44, pp. 27394-27400.
[29] R.A. Oleka, J. Antosiewicza, J. Popinigisa, R. Gabbianellib, D. Fedelib and G. Falcionib, “Pyruvate but not lactate prevents NADH-induced myoglobin oxidation,” Free Radical Biology and Medicine (2005) June; Vol. 38, Issue 11, pp. 1484-1490; doi:10.1016/j.freeradbiomed.2005.02.018.
[30] D. Papahadjopoulosa “Na+-K+ discrimination by $B!H(Bpure$B!I(B phospholipid membranes,” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) (1971) Vol. 241, Issue 1, 6 July 1971, pp. 254-259
[31] R.P. Patel, U. Diczfalusy, S. Dzeletovic, M.T. Wilson and V.M. Darley-Usmar, “Formation of oxysterols during oxidation of low density lipoprotein by peroxynitrite, myoglobin, and copper, “Journal of Lipid Research (1996) Vol. 37, pp. 2361-2371.
[32] S. Pitkanen, A. Feigenbaum,, R. Laframboise, and B.H. Robinson, “NADH-coenzyme Q reductase (complex I) deficiency: heterogeneity in phenotype and biochemical findings,” J. Inherit. Metab. Dis. (1996) Vol. 19, pp. 675-686.
[33] E.Y. Plotnikov, A.A. Chupyrkina, I.B. Pevzner, N.K. Isaev, and D.B. Zorov, “Myoglobin causes oxidative stress, increase of NO production and dysfunction of kidney’s mitochondria,” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease (2009) Vol. 1792, Issue 8, August pp. 796-803; doi:10.1016/j.bbadis.2009.06.005 [34] T. Pozefsky, R G Tancredi, R T Moxley, J Dupre, and J D Tobin “Effects of brief starvation on muscle amino acid metabolism in nonobese man.” J Clin Invest. (1976) February, Vol. 57, No. 2, pp. 444-449. doi: 10.1172/JCI108295.
[35] S.I. Rao, A. Wilks, M. Hamberg, and P.R. Ortiz de Montellano, “The Lipoxygenase Activity of Myoglobin,” The Journal of Biological Chemistry (1994) Vol. 269, No. 10, pp. 7210-7216.
[36] M. Rizzo, G.A. Spinas, G.B. Rinia and K. Berneis, “Is diabetes the cost to pay for a greater cardiovascular prevention?” International Journal of Cardiology (2009), article in press; doi:10.1016/j.ijcard.2009.03.001
[37] A. Shahapurkar, S. M. Tarvade, N. M. Dedhia, S. Bichu, “Exertional Myoglobinuria Leading to Acute Renal Failure: A Case Report” Indian Journal of Nephrology (2004) Vol. 14, pp. 198-199.
[38] Y. Shimomura, M. Suzuki, S. Sugiyama, Y. Hanaki, and T. Ozawa, “Protective effect of coenzyme Q10 on exercise-induced muscular injury.” Biochem Biophys Res Commun. (1991) Apr 15;176(1):349-55.
[39] J.P. Silva, M. Kohler, C. Graff, A. Oldfors, M.A. Magnuson, P.O. Berggren, and N.G. Larsson, “Impaired insulin secretion and beta-cell loss in tissue-specific knockout mice with mitochondrial diabetes” Nat Genet. (2000) Nov; Vol. 26, No. 3, pp. 336-40.
[40] H. Sinzinger, R. Wolfram, and B.A. Peskar, “Muscular side effects of statins,” J Cardiovasc Pharmacol (2002) Vol. 40, pp. 163-71.
[41] R. Sukhija, MD, S.Prayaga, MD, M. Marashdeh, MD, Z. Bursac, PhD, MPH, P. Kakar, MD, D. Bansal MD, R. Sachdeva, MD, S.H. Kesan, MD, and J.L. Mehta, MD, PhD, “Effect of Statins on Fasting Plasma Glucose in Diabetic and Nondiabetic Patients” Journal of Investigative Medicine (2009) March; Vol. 57, Issue 3, pp. 495-499; doi: 10.231/JIM.0b013e318197ec8b
[42] A. Termana and U.T. Brunk “The Aging Myocardium: Roles of Mitochondrial Damage and Lysosomal Degradation,” Heart, Lung and Circulation (2005) June, Vol. 14, Issue 2, pp. 107-114; doi:10.1016/j.hlc.2004.12.023
[43] G. Wainwright, L. Mascitelli, and M.R. Goldstein, “Cholesterol-lowering Therapy and Cell Membranes. Stable Plaque at the Expense of Unstable Membranes?” Arch. Med. Sci. (2009) Vol. 5, No. 3, pp. 289-295.
[44] T. Walker, J. McCaffery and C. Steinfort, “Potential link between HMG-CoA reductase inhibitor (statin) use and interstitial lung disease,” MJA (2007) Vol. 186, No. 2, pp. 91-94.
[45] P.L. Yeagle, The Biology of Cholesterol (1988) 242 pp. CRC Press, Boca Raton, FL.
[46] F. Xia, L. Xie, A. Mihic, X. Gao, Y. Chen, H.Y. Gaisano and R.G. Tsushima, “Inhibition of Cholesterol Biosynthesis Impairs Insulin Secretion and Voltage-Gated Calcium Channel Function in Pancreatic Beta-Cells,” Endocrinology (2008) Vol. 149, No. 10, pp. 5136-5145.
[47] R.A. Zager and K.M. Burkhart, “Differential effects of glutathione and cysteine on Fe2+, Fe3+, H2O2 and myoglobin-induced proximal tubular cell attack,” Kidney Inernational (1998) Vol. 53, No 6, pp. 1661-1672. doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00919.x

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

*